О метформине, сладком стуле и ПЭТ-МРТ

Механизм действия метформина в лайт-режиме описывают в терминах влияния на печеночную и периферическую инсулинорезистеность, подавления глюконеогенеза с липолизом и вот этого вот всего. В более продвинутых местах можно встретить упоминание АМР-зависимой протеинкиназы, глицерофосфат-дегидрогеназы, всяких вторичных мессенджеров. В конце всегда пишут, что механизм до конца не изучен. Но вы все равно назначайте, потому что работает. Меня, как врача-ремесленника, такой подход вполне устраивает.

Обратил внимание на статью в Diabetes Care. В анонсе авторы пишут, что метформин может стимулировать экскрецию глюкозы из системного кровотока в кишечник. Ну может и может - подумал я. А потом обратил внимание КАК авторы это показали.

Авторы использовали для этого ПЭТ-МРТ с 18F-фтордезоксиглюкозой. Сравнили снимки пациентов с СД тип 2 на метформине и без него. Кишечник у пациентов на метформине светился гораздо ярче. Это означает, что после введения радиофармпрепарат из системного кровотока попадал в кишечник. Преимущественно светились подзвдошная кишка и толстый кишечник, но не тощая. Авторы предполагают, что это свидетельствует о том, что метформин стимулируют экскрецию глюкозы именно через кишечную стенку, а не через желчь. А дальше пошли их фантазии о SGLT-1, GLUT2 и других потенциальных механизмах.

В заключении авторы пишут, что нужно проводить крупные проспективные исследования для количественной оценки и уточнения клинической значимости выявленного феномена. Клиническую значимость оставлю без комментариев.

А вот сам факт того, что для оценки количества глюкозы в кале проводят ПЭТ-МРТ - это сильно.
Как мы уже далеко ушли от диагностики СД по вкусу мочи, да?

Глюкокортикостероиды при COVID-19 и негативно-диванная вирусология

Вчера мне скинули позитивный пост доктора с фейсбука о глюкокортикостероидах при COVID-19 и гордости за разработанный протокол лечения заболевания. Позитив по ГКС основан на анонсе результатов исследования RECOVERY. На чем основывается гордость за разработанный протокол лечения - делайте вывод сами, ссылка на него будет в конце поста.

Финны бы подумали: мёотохапия.
У нас бы сказали: испанский стыд.
Я подумал: кто там производит бромгексин с дипиридамолом и сколько они занесли в конверте?

С поправкой на наличие в заинтересованном учреждении Д-докторов и уровень доказательной базы протокола, откровенно удивлен, что в схеме нет витамина Д. Но вернемся к исследованию RECOVERY.

В анонсе пишут, что дексаметазон по 6 мг в течение 10 дней достоверно снизил смертность в течение 28 дней у пациентов с тяжелым COVID-19. Среди больных на ИВЛ смертность оказалась ниже на 35%, среди требующих кислородной поддержки на 20%. У тех, кто дышал сам, различий не было.
Авторы пишут, что 1 смерть предотвратится, если полечить дексой 8 пациентов на ИВЛ или 25 с потребность в кислороде. Данные любопытные, но это анонс. Без дизайна исследования, абсолютных цифр, характеристики пациентов и какую терапию еще они получали - обсуждать пока нечего. А аналитика в стиле "this is a ground-breaking development in our fight against the disease" вызывает скорее ощущение, что тебя пытаются обмануть.

Я осознаю, что персональный скепсис к ГКС - профессиональная деформация из-за частых встреч с Кушингами. Но хочу напомнить о крупном исследовании из BMJ по последствиям приема даже коротких курсов ГКС. Авторы из США оценили исходы среди 1.5 миллионов госпитализированных пациентов, 20% которых получали курсы оральных ГКС. Усредненный прием ~20 мг преднизолона в течение 6 дней увеличил риск сепсиса в 5 раз, венозной тромбоэмболии в 3 раза и переломов в 2 раза в течение 30 дней после начала терапии. Не повод демонизировать препараты и уходить в ГКС-диссидентство. Скорее призыв помнить о пользе и рисках медицинских вмешательств.

По личному скромному опыту, часть тяжелых пациентов с COVID-19, действительно, положительно реагирует на пульс-терапию ГКС. О четкой причинно-следственной связи утверждать не берусь. По мне, ГКС либо в режиме пульс-терапии, либо никак: ощутимого эффекта от низких доз ГКС объективно не увидел. Но я еще тот диванный вирусолог, так что не претендую на мнение.
Вот где точно вижу эффекты ГКС, так это в гипергликемии под 20 ммоль/л во вторую половину дня у таких пациентов. Здесь в причинно-следственной связи не сомневаюсь и инсулин льется рекой.

Для интереса посмотрел что там у UptoDate. Эксперты пишут, что все еще выступают против рутинного использования ГКС у пациентов с COVID-19, если к ним нет четких других показаний. Звучит логично для меня. Как и профилактика тромбозов, парацетамол, респираторная поддержка и биологическая терапия при цитокиновом шторме. Ремдесивира у нас нет. Остальное вызывает вопросы.

Такие вот мысли диванного инфекциониста-ремесленника из красной зоны.

Ссылки:
https://www.recoverytrial.net/files/recovery_dexamethasone_statement_160620_v2final.pdf
http://mc.msu.ru/protokol-mnoc.pdf
https://www.bmj.com/content/357/bmj.j1415

Novo Nordisk представили результаты исследования 2 фазы по новому инсулину - икодек. Время полужизни 196 часов, что позволяет его вводить 1 раз в неделю.
Ну позволяет и позволяет.

Мне больше понравилось, что уже проводят исследования по комбинации икодека c семаглутидом в одном шприце. Препарат назвали ИКОСЕМА.

Надеюсь, что в адаптации для нашего рынка поработают над названием. Я еще не отошел от виртуального помощника для семаглутида - Сёмы. Назвали бы Семёныч - комплаенс мог бы стать лучше.

О диагностике эндогенного гиперкортицизма. Часть 1.

Внешность больных с синдромом Кушинга очень характера: тонкие руки и ноги, большой живот, отложение жира в надключичной и межлопаточных областях, круглые румяные щёки, истончённая кожа и багровые стрии. Врачи всех клинических специальностей встречали таких пациентов. Может они не всегда знали, что смотрят на Кушинга, но Кушинг точно смотрел на них.

Самая частая причина синдрома Кушинга - лечение глюкокортикостероидами. Гематологи, ревматологи, кардиологи, пульмонологи, гастроэнтерологи. Перечень достойных профессий, которые вносят свой вклад в эпидемиологию экзогенного гиперкортицизма, перечислять долго. Протоколы специфической терапии COVID-19 от гордых известных центров и это ваше исследование RECOVERY - тоже обладают Кушинг-позитивным характером.

Но вернемся к занимательной эндокринологии.
У избытка кортизола есть и эндогенные причины. Условно выделяют прямую гиперпродукцию кортизола и опосредованную через АКТГ. Например, аденома надпочечника самостоятельно вырабатывает избыток кортизола - это синдром Кушинга. Опухоль гипофиза может безостановочно секретировать АКТГ, на что интактные надпочечники ответят гиперкортицизмом – это болезнью Кушинга. Но АКТГ может вырабатываться где угодно - даже в надпочечниках. Феохромоцитома может ко-секретировать АКТГ, который будет стимулировать здоровую тканью надпочечников и приведет к фенотипу Кушинга. На долю АКТГ-зависимого гиперкортицизма [болезнь Кушинга + эктопическая продукция АКТГ] приходится ~80% случаев заболевания.

Диагностика эндогенного гиперкортицизма - дело сложное и дорогое. К счастью, заболевание встречается редко. Гораздо реже, чем говорят о страшном избытке кортизола.
Поэтому первый ремесленный вопрос - а есть ли Кушинг?

Самая распространенная ошибка при скрининге на гиперкортицизм - назначить базальный уровень кортизола крови утром. Уровень кортизола меняется в течение суток: ночью минимален, утром максимален. У пика концентрации кортизола утром нет четкой пороговой границы нормы. По сути, любое высокое значение может быть нормальным. Делать выводы о гиперкортицизме из-за того, что кортизол крови утром пришел выше референса с бланка анализа - неправильно.
Это все равно, что вызывать скорую помощью с диагнозом маточного кровотечения в первый день месячных, начинать пробу с голоданием в рамках диагностики инсулиномы после гипогликемии из-за очевидного введения инсулина или делать колоноскопию в поисках кишечного кровотечения после изменения цвета стула во время дня свеклы в рационе больницы.

Повторюсь.
Назначение кортизола крови утром для диагностики гиперкортицизма - однозначно входит в топ эндокринологических зашкваров.
О правильных тестах и подводных камнях в следующем посте.

О диагностике эндогенного гиперкортицизма. Часть 2.

Синдром Кушинга редкая патология, тяжесть которой прогрессирует по мере экспозиции пациента в кортизоле. Мета-анализ 2020 года показал, что с момента появления симптомов до установления диагноза при болезни Кушинга проходит 3.0 года, синдроме Кушинга - 2.5 года, а при АКТГ-эктопическом синдроме 1.3 года.
Данные по российской популяции в мета-анализ не вошли. В подобных ситуациях обычно говорят, что для наших реалий официальную статистику нужно умножать на два. Но вот по эндогенному гиперкортицизму цифры похожи на реальные - нелеченные Кушинги долго не живут. Если ждать достаточно долго, то клиника станет патогномоничной.
Эктопический синдром выявляют раньше из-за более яркой клиники и агрессивного течения заболевания. Сразу вспоминаю молодых мальчиков с круглыми лицами, которые покрылись стриями и заработали множественные переломы за 3-6 месяцев.

Первый вопрос в диагностике эндогенного гиперкортицизма - есть ли Кушинг?

Рискую показаться фиксированным, но повторю.
Оценка базального кортизола крови утром не дает ответа на этот вопрос.
Если это непонятно - читайте предыдущий пост.

Тестов на эндогенный гиперкортицизм много. В рутинной практике используют три:
- проба с 1 мг дексаметазона
- кортизол слюны в 23 часа
- кортизол в суточной моче

Проба с 1 мг дексаметазона

Логика теста
Супра-физиологическое количество ГКС у условного здорового человека подавит собственную продукцию АКТГ гипофизом. В ответ на это функция надпочечников снизится и кортизол крови будет низким.
У пациента с эндогенным гиперкортицизмом такого подавления не будет и кортизол крови останется высоким.
Удобно сдавать кровь утром, поэтому в качестве ГКС выбрали производное с длительным периодом действия - дексаметазон.
В сутки в организме человека вырабатывается кортизола при пересчете в дексаметазон ~0.5 мг. Поэтому пробу проводят с 1 мг дексаметазоном.

Как проводить и интерпретировать
В 23:00 пациент принимает 2 таблетки дексаметазона [1 мг]. На следующее утро в 8-9 часов натощак сдает кортизол крови.
У здорового человека кортизол подавится до <50 ммоль/л. Если подавления не произошло - тест положителен и эндогенный гиперкортицизм вероятен.

Чувствительность - 98.6%. Специфичность - 90.6%.

Ограничения
Эстрогены повышают концентрацию кортизол-связывающего белка. Поэтому при беременности или приеме КОК в пробе 1 мг может не произойти должного подавления кортизола и тест будет ложно-положительным. Если провести пробу ну очень хочется, то отмените КОК за 6 недель до теста.
Ряд препаратов может ускорить [карбамазепин, рифампицин, пиоглитазон, этосуксимид] или затормозить [интраконазол, ритонавир, флуоксетин, дилтиазем, циметидин] метаболизм дексаметазона, что приведет к ложно-положительным и ложно-отрицательным тестам, соответственно.

Кортизол слюны в 23:00

Логика теста
Нас интересует продукция кортизола в 23 часа. Гипотетически можно взять кровь у спящего человека и померить кортизол в ней. Есть даже пороговые значения, но это неудобно в амбулаторных условиях.
К счастью, свободный кортизол в слюне коррелирует с кортизолом крови. Слюну легко собрать, кортизол в ней стабилен - можно спокойно хранить при комнатной температуре несколько дней.

Как проводить и интерпретировать
Пациент минимум за полчаса до сбора биоматериала ничего не кладет в рот. В 23 часа достает тампон из пробирки, жует его 2-3 минуты, не касаясь руками помещает тампон обратно в пробирку. На следующее утро приносит в лабораторию.

В зарубежной литературе очень много рефлексии о том, как трактовать результаты. Пороговое значение варьирует от реактивов, возраста и коморбидности. В наших клинических рекомендациях обходятся без рефлексии и пишут порог в 9.4 нмоль/л.

Чувствительность 95.8%. Специфичность 93.4%.

Ограничения
Курение и патология полости рта может сделать тест ложно-положительным.
Не подходит людям, которые работают по ночам.
Вопрос какое значение считать повышенным не закрыт.

Кортизол суточной мочи

Логика теста
Интегрально отражает суточную продукцию кортизола. Если пациент не ошибется при сборе биоматериала.

Как проводить и интерпретировать
Пациент берет банку. В день сбора первая порция идет мимо банки. Все остальное в неё, включая первую порцию следующего дня. Хранить в холодильнике, считать объем точно.

Информативным является превышение референса раза в 3. При значениях чуть выше референса вероятность Кушинга низкая.

Если все сделать правильно, то чувствительность теста - 94.0%, специфичность 93.0%

Ограничения
Во-первых, это неудобно.
Частые ошибки при подсчете суммарного количества биоматерила.
Качество реактивов и референсы варьируют между лабораториями в неприличном диапазоне.
Количество кортизола пропорционально количеству выделяемой жидкости: если пациент пьет больше 3 л в сутки, то результат может быть ложно-положительным.
Снижение функции почек увеличивает риск ложно-отрицательного результата.

Резюме
Как говорил Тони Робинс - диагностировать эндогенный гиперкортицизм нужно правильно и не определять базальный кортизол крови утром.
В наших реалиях чаще всего используют пробу с 1 мг дексаметазона, кортизол в суточной моче и кортизол слюны в 23 часа. Диагностическая ценность тестов сопоставима, если их правильно провести и адекватно интерпретировать результат.

О диагностике эндогенного гиперкортицизма. Часть 3.

Повторим.  
Эндогенный гиперкортицизм диагностируем в 2 этапа. Сначала подтверждаем факт гиперпродукции кортизола. Арсенал проб обширен, но чаще используют пробу с 1 мг дексаметазона, кортизол слюны в 23:00 или кортизол в суточной моче.
Для подтверждения диагноза нужно сделать хотя бы 2 из 3 тестов.

Первым тестом я назначаю пробу с 1 мг дексаметазона, если пациент не беременный и не получает эстрогены. У теста чувствительность близка к 99%: то есть, подавление уровня кортизола в пробе <50 нмоль/л правильно определит 99% здоровых людей. Специфичность меньше, поэтому положительная проба не подтверждает диагноз. Если проба с 1 мг дексаметазона пришла отрицательной, но клинически вероятность заболевания высокая, то дополнительные пробы тоже стоит провести. Напомню, что в пользу гиперкортицизма указывает кортизол слюны в 23:00 более 9.4 нмоль/л и кортизол в суточной моче более 3 референсов. Подробней читайте в предыдущем посте.


Только после того, как факт гиперкортицизма доказан, переходим ко второму этапу - определяем причину.

Тактика и подводные камни дифференциальной диагностики гиперкортицизма в другой раз и в другом формате. Здесь хочу подчеркнуть почему принципиально переходить к этому только после подтверждения эндогенного гиперкортицизма.

Поиск причины начинаем с определения АКТГ с перспективой катетеризаций нижних каменистых синусов или более вычурных диагностических процедур. Это дорого, инвазивно и может привнести лишь дополнительную неопределенность.

Уже в самом начале пути есть риск стать заложником цифры на бумажке. АКТГ - гормон нежный. Деградирует при комнатной температуре. Разрушается ферментами форменных элементов крови. Абсорбируется на стекле и пластике.  В идеале кровь нужно собирать в охлажденную пробирку с ЭДТА и немедленно нести на льду в лабораторию. Расскажите это в офисе забора крови коммерческих лабораторий и посмотрите на реакцию сотрудников. Плюс есть проблемы с реактивами и воспроизводимостью иммуноанализа. И это мы еще не говорим про пульсаторность его секреции и сомнительные референсы. Поэтому принципиально определять АКТГ только после подтверждения гиперпродукции кортизола.

В качестве примера того, как делать не нужно, посмотрите на картинку.

Коллеги как-то прислали мне «модифицированный вариант» пробы с 1 мг дексаметазона. Автор предлагает брать накануне пробы АКТГ и кортизол крови утром, затем после приема 1 мг дексаметазона также кортизол и АКТГ. Аргументирует тем, что так мы дополнительно исключаем надпочечниковую недостаточность и сразу проводим дифференциальную диагностику между АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым гиперкортицизмом.

Такая модификация неправильно и не имеет смысла. Зачем исключать наличие надпочечниковой недостаточности, если у пациента с клиникой гиперкортицизма? Зачем смотреть АКТГ крови утром до того, как факт гиперкортицизма не подтвержден?  Как трактовать АКТГ после приема дексаметазона? Так много вопросов и так мало ответов. Как и смысла.

Представьте. На прием к таким вот любителям крафтовых модификаций приходит пухлый пациент с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и растяжками на животе. Добрый доктор назначает батарею анализов, чтобы на всякий случай ничего не пропустить.
В пробе с 1 мг дексаметазона адекватное подавление. Суточный кортизол в моче на верхней границе референса, а АКТГ крови утром приходит выше референса. Пациенту говорят, что у него нельзя исключить страшное заболевание и что толстый он из-за болезни, а не потому что много жрет.
Дальше это превращается в запутанный клубок из неоднородностей гипофиза на МРТ без контраста в подвале соседнего дома, исследования ритмов кортизола и АКТГ, стероидного профиля слюны и вот этого вот всего.

По итогу пациент едет на дообследование через полстраны в столицы, где его точно спасут. Попадает к кому-нибудь типа меня. Я ему говорю, что это все цифры на бумажке, забудьте как страшный сон, вы зря потратили столько времени и денег, все ваши проблемы из-за образа жизни, поменьше кушайте и побольше двигайтесь.

Что сделает пациент?
Скорее всего подумает, что доктор просто не шарит, полезет дальше искать вдумчивых врачей в инстаграмах и порочный круг пойдет на новый оборот.



Резюме

Скрининг на эндогенный гиперкортицизм дело нехитрое.
Пробы с 1 мг дексаметазона и кортизола слюны в 23:00 достаточно в большинстве случаев.
Не смотрите базальный кортизол крови утром и избегайте дизайнерских модификаций валидизированных тестов, которые работают.
В медицине достаточно неопределенности - не нужно искусственно усложнять.


Если хочется сложностей, то вспомните, что частота эндогенного гиперкортицизма 30-80 случаев на миллион. Представьте сколько ложноположительных тестов приходится на одного реального Кушинга. Если не представляете, то посмотрите мое видео про котиков-акромегалов и ошибку базового процента.

Аллопуринол, СД1 и ХБП