О витамине D, витамине К2 и сложностях внутривидовой конкуренции

Внутривидовая борьба всегда самая жестокая. Представители одного вида нуждаются в одних и тех же ресурсах: территории, половых партнерах, кормовой базе или клиентах в инстаграме. Даже когда волк гонится за зайцами, то зайцы борются не с волком, а друг с другом - победит тот, кто бежит быстрее конкурента.

Выявлять дефицит и назначать витамин Д - дело нехитрое, поэтому вдумчивых инстаграм-докторов, которые лечат причины, а не симптомы, хватает с лихвой. Простые и комфортные для людей ответы всегда продаются хорошо. Но ресурсы кормовой базы ограничены, поэтому вдумчивым докторам приходится постоянно бравировать новыми сакральными знания из закрытых телеграм-каналов, чтобы выделяться на фоне конкурентов. Из-за этого появляются нестандартные референсы анализов, мудрёные способы приема препаратов [взболтать Вигантол, но не смешить] или дизайнерские комбинации уже известных БАДов.
 
Популярным стал хайп, что витамин Д нельзя принимать без витамина К2. Аргументируют тем, что без витамина К витамин Д плохо всасывается, не раскрывает свои эффекты на костную ткань и выше риск токсических проявлений. В отношении влияния на костную ткань нафантазировать точки пересечения еще можно: витамин К необходим для карбоксилирования остеокальцина, который участвует в минерализации костной ткани. Как витамин Д и витамин К влияют на всасывание друг друга - моей фантазии и ремесленных познаний не хватило.

Я - человек простой: возникает вопрос - открываю последние гайды, эндокринологию по Вильямсу или UpToDate.
Ни в одном приличном гайде по витамину Д упоминаний витамина К не нашел. На 2 тысячах страниц эндокринологии по Вильямсу 2020 года витамин К упоминается 3 раза в контексте синтеза факторов свертываемости и остеокальцина. Эксперты UpToDate пишут, что не рекомендуют рутинно назначать витамин К для профилактики хронических заболеваний и здоровья костей. О связи с витамином Д не пишут вовсе.
Как врач-ремесленник, считаю на этом вопрос для себя пока закрытым.

Но чтобы отдать должное вдумчивым докторам, которые ищут причину, упомяну пару исследований по теме. Действительно, есть ретроспективные работы, в которых показали, что у пациентов, которые потребляли много витамина К, менее выражен кальциноз коронарных артерий. Но проспективных исследований, которые бы доказали причинно-следственную связь, нет. И есть японские исследования, в которых потребление витамина К положительно сказалось на плотности костной ткани и рисках переломов. Однако последующие исследования этого не подтвердили.

Поэтому никаких революций не произошло. Поводов пересматривать практику по витамину Д нет. Просто виток внутривидовой конкуренции, где вместо ярких перьев или быстрых ног в дело идут фантазии о сакральных знаниях. Расходимся.

О стрессовых дозах глюкокортикостероидов

В модных книжках написано, что в доказательной медицине врач принимает решения на основе лучших доказательств, собственного опыта и предпочтений пациента. Если оторваться от страниц медицинского научпопа и посмотреть на реальную клиническую практику, то пациенты редко готовы высказывать предпочтения и ждут конкретных решений, опыт врача ограничен, а доказательств очень часто просто нет.

Доказательная медицина хорошо работает там, где есть доказательства. За каждой строчкой рекомендаций по СД2 или ИБС скрыты крупные исследования, мнения экспертов, годы опыта и миллиардные бюджеты индустрии. В менее модных областях меньше интереса фармкомпаний, финансирования и, соответственно, доказательной базы. По сути, доказательная медицина здесь не очень отличается от традиционного подхода «мы так всегда делали и вроде норм». Например, стрессовые дозы глюкокортикостероидов при надпочечниковой недостаточности.

Надпочечниковая недостаточность потенциально летальное состояние. Потребность в кортизоле возрастает во время стресса: травмы, критические состояния или операции. Руководствуясь логикой, что лучше дать побольше ГКС и спасти жизнь, чем дать мало и не спасти, в таких ситуациях вводят супрафизиологические дозы препаратов. Однако хуже в периоперационном периоде от избытка ГКС стать может: гипергликемия, гипертензия, задержка жидкости, инфекции, риск кровотечений и далее по списку. Из учебника в учебник кочуют схемы в стиле 100 мг гидрокортизона исходно и далее по 50 мг каждые 6 часов, то есть, под 300 мг в сутки. Хотя я встречал дизайнерские схемы с гораздо большими дозами и применением разных ГКС одновременно. Но если посмотреть на чем основывают стандартные схемы введения гидрокортизона, то окажется, что их доказательная база находится где-то между усталыми надпочечниками и «нам так сказал препод на пропеде».

Суточная базальная продукция кортизола 10-15 мг в сутки. Во время болезни или небольших операций увеличивается ~50 мг в сутки. На фоне больших операций и нахождения в реанимации показано увеличение до 75-100 мг в сутки. Это меньше принятых стрессовых доз.
Все больше появляется исследований, где пациенты с надпочечниковой недостаточностью принимали обычные для них дозы ГКС в периоперационном периоде, в том числе на фоне ортопедических и абдоминальных вмешательств, без увеличения количества осложнений.
Есть интересное исследование, где здоровым людям отключали собственную продукцию кортизола дексаметазоном и вводили по 15-25 гидрокортизона каждые 6 часов - этого хватило для поддержания кортизола крови в «стрессовом» диапазоне. На основе этих результатов авторы вводили пациентам с надпочечниковой недостаточностью в периоперационном периоде по 25 мг гидрокортизона каждые 6 часов первые сутки и по 15 мг каждые 6 часов вторые - никто в адиссонический криз не впал.

Эксперты Endocrine society пишут, что в периоперационном периоде большинству пациентов с надпочечниковой недостаточностью хватит 25 мг гидрокортизона каждые 6 часов. Большие дозы только при явной клинике надпочечниковой недостаточности или больших операциях, например, открытых вмешательствах на сердце.
В UptoDate делят категории пациентов. На фоне небольших операций под местной анестезией - обычная утренняя доза. При операциях с общей анестезией рекомендуют 50 мг гидрокортизона исходно и далее по 25 мг каждые 8 часов. Для крупных операций типа эзофагогастроэктомии исходно 100 мг гидрокортизона и далее по 50 мг каждые 8 часов.
Добавлю, что пациентам с первичной надпочечниковой недостаточностью не нужен флудрокортизон, если они получают >50 мг гидрокортизона в сутки.

Никого не призываю вести пациентов на 15 мг гидрокортизона. Для такого минималистичного подхода доказательной базы пока тоже нет. Но призываю задуматься, когда в следующий раз вы встретите в назначениях пациента с надпочечниковой недостатостью сотни мг гидрокортизона или какой-нибудь преднизолон по 90 мг каждые 6 часов. Пушки по воробьям - не самая эффективная вещь.

О надпочечниковой недостаточности в Рамадан.

Продолжая тему надпочечниковой недостаточности. Попался на глаза гайд по ведению патологии в Рамадан.

В мире ~500.000 мусульман с надпочечниковой недостаточностью.
Прием препаратов считается нарушением поста, поэтому пациенты на гидрокортизоне рискуют декомпенсацией. На время Рамадана эксперты предлагают переводить пациентов на преднизолон.
Заместительные дозы 3-5 мг - прием на рассвете.

При первичной надпочечниковой недостаточности прием флудрокортизона также на рассвете. Важно избегать длительного нахождения на солнце солнца - риск обезвоживания и электролитных нарушений.

Также пациенты должны носить с собой гидрокортизон для парентерального введения. Впрочем, как и все пациенты с надпочечниковой недостаточностью.

Коллеги!
Завтра в 16 часов по Москве можно послушать меня про акромегалию:
https://med.studio/module/sposoby-ulucsenia-kontrola-akromegalii

Там допотопная регистрация, но ¯\_(ツ)_/¯

Всем спасибо, кто смотрел!
Котов и правда было два. :)

О гиперкальциемии: когда не виноват паратгормон

Гиперкальциемия встречается у 1-2% общей популяции. Причина гиперкальциемии номер один амбулаторно — первичный гиперпаратиреоз. Причина гиперкальциемии номер один в стационаре — онкология. Причина гиперкальциемии номер один вообще — лабораторная погрешность. Поэтому, когда у пациента приходит повышенный общий кальций — повторите анализ еще раз с поправкой на альбумин и оцените уровень паратгормона. Рутинно этого хватает, чтобы сориентироваться в дальнейшей тактике.
Если отбросить косяки лабораторной диагностики, то за гиперкальциемией чаще всего скрывается первичный гиперпаратиреоз. Последние работы показали, что только у четверти пациентов с подтвержденным повышением уровня кальция определяют паратгормон. Это прискорбно, но хтонической ужас отложим на следующий раз. В посте расскажу о ПТГ-независимой гиперкальциемии.

При первичном гиперпаратиреозе избыток ПТГ приводит к повышению уровня кальция крови за счет усиления реабсорбции в почках, костной резорбции и всасывания кальция из кишечника. Тут все банально: видишь высокий ПТГ с общий кальцием - думаешь о первичном гиперпаратиреозе. Но куда думать, если общий кальций приходит высоким, а уровень ПТГ низкий или на нижней границе референса?

Онкология
Самая частая причина ПТГ-независимой гиперкальциемии. Характерно для солидных опухолей и онкогематологии. Два возможных механизма.
Первый механизм – продукция ПТГ-подобных пептидов опухолью, которые имитируют эффекты оригинального ПТГ. Такая продукция показана при раке легких, молочной железы, яичников, простаты, почек и далее по списку. Проблема в том, что вы не сможете достоверно определить ПТГ-подобные пептиды в нашим реалиях. Даже если лаборатория их делает, то не все изоформы. Основная тактика здесь - диагностический поиск опухоли. Начать с анамнеза и визуализации, а дальше как пойдет. Интересно, что ПТГ-подобные пептиды преимущественно влияют на реабсорбцию кальция в почках. На костную резорбцию и активацию витамина Д они влияют меньше. Поэтому антирезорбтивные препараты не имеют особых точек приложения в данной ситуации.
Второй механизм – прямое поражение костной ткани при множественной миеломе или метастазах солидных опухолей. Описывают как прямую костную деструкцию с последующим высвобождением кальция, так и паракринное действие опухоли. Клетки опухоли вырабатывают ингибиторы сигнального пути Wnt, что снижает соотношение остеопротогерина/RANKL и какие-то другие сложные щи, что усиливает костную резобцию. В этой ситуации логичным представляется использование бисфосфонатов и деносумаба. С воздействием на первопричину и радикальным лечением костных метастазов, увы, бывают проблемы.

Этот ваш витамин Д
Сложно съесть столько нативного витамина Д, чтобы довести до гиперкальциемии и супрессии уровня ПТГ. Такая задача не под силу даже ярым поборникам 5П-медицины. Эволюция предусмотрела защиту от Д-ураков и Д-докторов: образование активного витамина Д из нативного регулируется организмом в зависимости от потребности. Но система может дать сбой, когда нарушены процессы активации. В учебниках пишут, что фермент 1α-гидроксилаза в почках отвечает за активацию витамина Д. Так вот этот фермент может экспрессироваться за пределами почек. Внепочечная активация витамина Д описана при онкогематологии и макрофагами при гранулематозных процессах: туберкулез, саркоидоз, гранулематозе с полиангиитом. В данной ситуации логичным представляется назначить глюкокортикостероиды, которые снизят всасывание кальция и активность гидроксилазы.
Кстати, еще описаны мутации CYP24A1, которые нарушают процесс инактивации активной формы витамина Д. У носителей мутаций выявляют гиперкальциемию, гиперкальциурию, нефролитиаз и поражение костей. Для диагностики предлагают смотреть метаболиты витамина Д и саму мутацию. Любителям лечить причины, а не симптомы, напомню, что в мире описано всего несколько сотен пациентов. Частое часто, редкое редко. Вот это вот все.

Эндокринная патология
ПТГ-независимая гиперкальциемия описана при тиреотоксикозе, надпочечниковой недостаточности, феохромоцитоме и прочей казуистике. О казуистике не будем, а ТТГ – топ позиция в прайс-листах лабораторий всего мира. Сложно представить себе пациента, которому додумались оценить уровень кальция и паратгормона, но вот о ТТГ забыли. Поэтому дальше не комментирую: наступит эутиреоз – пройдет гиперкальциемия.

Иммобилизация
У лежачих пациентов после травм или инсультов иногда находят гиперкальциемию. Считается, что явление связано с механорецепторами остеоцитов. При отсутствии механической нагрузки остеоциты вырабатывают больше склеростина, который ингибирует сигнальный путь Wnt и дальше опять происходят какие-то сложные щи, которые приводят к костной резорбции. Когда пациент снова начинает ходить и появляется механическая нагрузка на кости - гиперкальциемия проходит. Помогает ли повесить грузики на пациента в период иммобилизации – работ таких не находил. Может не пропустили этические комитеты. В теории тут еще должен работать ингибитор склеростина ромосозумаб, но фантазеров тут и без меня хватает.

Препараты
Не только препараты витамина Д могут стоять за гиперкальциемей. Большие дозы витамина А ускоряют костную резобцию. Препараты лития изменяют чувствительность с-клеток к кальцию и продукцию ПТГ. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию кальция. Список можно продолжать, но для ремесленного уровня сойдет.

Резюме
Лучшее из того, что вы можете сделать у пациента с высоким кальцием – контроль анализа с поправкой на альбумин и определить уровень ПТГ. Этого уже хватит, чтобы быть на неплохом мировом уровне оказания помощи пациентам с патологией фосфорно-кальциевого обмена. Если ПТГ пришел низким, то нужно проводить диф. диагноз по ПТГ-независимой гиперкальциемии. Чаще всего это солидные опухоли или онкогематология. Могут быть гранулематозные процессы, прием препаратов, иммобилизация или генетические синдромы. Модные гайды приписывают определять в таких ситуациях изоформы ПТГ-подобного пептида и метаболиты витамина Д.
Но, извините, у нас Россия.
Так что оцениваем анамнез, смотрим на препараты, ищем онкологию и сохраняет критику.

А еще посмотрите мое видео о первичном гиперпаратиреозе.

p.s.
Для донов в ВК выложу алгоритм диагностики при гиперкальциемии. Мы там еще и клинические случаи обсуждаем.
Подписывайтесь: тамада хороший, конкурсы интересные.

Занимательный факт в тему предыдущего поста. Гиперкальциемия может возникнуть из-за избыточной активации витамина Д. Например, макрофаги при гранулематозных заболеваниях типа туберкулеза или саркоидоза экспрессируют 1α-гидроксилазу, излишняя активность которой приводит к увеличению кальцитриола с последующей гиперкальциемией. И вот тут в дело вступает косметология.

Перманентные филлеры это инородные тела. Организм не любит инородные тела и пытается от них избавиться. Иногда на фоне этой активности вокруг введенного филлера образуются гранулемы. В гранулемах присутствуют макрофаги, в них 1α-гидроксилаза, дальше вы поняли.
Описано под 30 случаев гиперкальциемии, которые связали в гранулемами после введения перманетных филлеров. Средний срок выявления гиперкальциемии составил 7 лет после выполнения процедуры. Средний уровень общего кальция 3.4 ммоль/л. Почти все случаи пришлись на силикон и полиметилметакрилат [PMMA].

Данных по более современным филлерам не находил.
Отличный топик для общения с косметологами.

О феохромоцитоме и правиле 10%

На приемах пациенты иногда делятся ритуалами, которые основаны на советах врачей. Доктор говорит пациенту некий факт и он проносит его через всю жизнь, как некое истинное знание, которое посчастливилось узнать ему одному. Нельзя есть творог после 17 часов. Нужно мазать нос и другие места Оксолиновой мазью для профилактики респираторных инфекций. Нельзя есть морепродукты, если находят узлы щитовидной железы. Нужно выпивать ложечку растительного масла на ночь, чтобы кишечник хорошо работал. При проверке подобные знания оказываются фантазиями врача и находятся за границами доказательной медицины и здравого смысла. Но пациенты и не должны перепроверять каждую рекомендацию - врач-то плохого не посоветует.

Но такие проблемы касаются не только пациентов. В вузах перепроверять слова профессора на лекции не принято. А после окончания вуза нет времени и желания перепроверять факты вне своей специальности. Грустно, когда нет времени и желания перепроверять в пределах своей. Так, сакральные истины из серии нам сказали на фарме и проносят через всю жизнь. Например, правило 10% при феохромоцитоме.

Из учебника в учебник кочуют факты, что в 10% случаев феохромоцитомы наследственные, двусторонние, злокачественные и находятся вне надпочечников. Удобно для запоминания, но не совсем соответствует истине. Как часто бывает с процентами.

Наследственность
Считается, что до 40% феохромоцитом связаны с наследственными синдромами. В педиатрической популяции еще выше. Об этом важно помнить у молодых пациентов, при выявленнии двухсторонних феохромоцитом или ассоциированных заболеваний. Важно из-за риска малигнизации, необходимости исключения других компонентов наследственных синдромов и генетического консультирования. Многие синдромы наследуются доминантно. МЭНы, комплекс Карни, болезнь Гиппеля-Линдау и далее по списку.

Злокачественность
Выше при наследственных синдромах и очень зависит от конкретной мутации. Например, при мутациях в комплексе сукцинатдегидрогеназы риск злокачественности достигает 25%. Неприятно потому что 5-летняя выживаемость при метастазах менее 50% и метастазы иногда находят спустя годы после удаления фео.

Локализация
До 25% случаев образования находятся вне надпочечников. Чаще всего в пара-аортальных ганглиях, реже в мочевом пузыре, средостении, шее и малом тазу. При вненадпочечниковой локализации риск злокачественности и метастазирования выше.

В завершении главная мысль про фео
Если вы подозреваете у пациента фео - скорее всего её нет. Так, в клинике Мейо из 300 подозрительных на фео пациентов диагноз подтвердился только у 1. Патология редкая: 2-8 новых случая на миллион человек в год. Если не работать в референтном центре, то вероятность встретить очень низкая. Но помнить нужно.
Особенно фамилии в наследственных синдромах. Хотя бы ради сертификационных тестов. Точно вам говорю. :)

О своевременности и деносумабе

Все нужно делать вовремя. Уходить, прощать и делать инъекции деносумаба.

Деносумаб – моноклональное тело к RANKL. Взаимодействие RANK/RANKL усиливает активность остеокластов с последующей костной резорбцией. Деносумаб это взаимодействие ингибирует, что способствует уменьшению костной резорбции и увеличению прочности костной ткани. У препарата два главных плюса: хорошо переносится и его применение не требует плясок с бубнами, как у бисфосфонатов. Сделать подкожную инъекцию раз в полгода гораздо проще, чем разрабатывать еженедельные ритуалы проглатывания кислоты. Плюс, пациенты с меньшей вероятностью прочитают в интернетах про остеонекроз нижней челюсти, поражение ЖКТ и прочие страшилки. Минусом препарата, помимо цены, является быстрая обратимость эффекта.

Бисфосфонаты накапливаются в костной ткани и живут там годами. Поэтому их эффекты сохраняются после отмены препаратов. Иногда даже проводят лекарственные каникулы, когда делают перерыв в лечении на несколько лет. Так вот с деносумабом такое не прокатит: пациент пропустил инъекцию - все вернулось на круги своя.

Недавно опубликовали конкретные цифры. Сравнили риск переломов среди пациентов с остеопорозом на деносумабе в зависимости от того, как долго пациент задержался с инъекцией. Плохо пришлось позвоночнику. Если пациент пропускал инъекцию > 4 месяцев, то риск переломов позвоночника оказался в 4 раза выше по сравнение с пациентами, которые сделали инъекции в течение месяца с момента рекомендованного повторного введения деносумаба. Если в цифрах, то 10.1 и 2.2 случая на 1000, соответственно. По переломам других мест достоверных различий не выявили.

Мораль

Стоит обсудить с пациентами на деносумабе риски пропуска инъекций. 2020 богат на события и еще не закончился. Кто знает, что еще может помешать человеку ввести препарат вовремя. Если пациент понимает, что задержка будет дольше 3 месяцев, лучше прикрыться и добавить к терапии бисфосфонаты. Перелом в жизни пожилого человека может быть пострашней мировых геополитических событий.