Кардинальных нет, но есть куча мелочей, например, в python 3 есть настоящие кроссимпорты, для такой директории:
dir/
a.py b.py __init__.py
можно писать так
a.pyfrom dir.b import something
...
b.pyfrom dir.a import another
...
В python 2 он не сможет определить dir и свалится с ошибкой
У меня это недавно встретилось((