

Он был зачислен кандидатом в космонавты в отряд космонавтов в июне 2003 года. После успешной сдачи экзаменов получил квалификацию «космонавт-исследователь», а позже – «космонавт-испытатель».
26 сентября 2013 года Сергей Рязанский отправился в свой первый полёт в составе экипажа МКС-37/38. Он принял участие в выполнении научно-прикладных исследований и экспериментов, выполнил 3 выхода в открытый космос. Вместе с Олегом Котовым вынес олимпийский факел Сочинской зимней олимпиады в открытый космос. 8 сентября 2015 года указом Президента Российской Федерации Сергею Рязанскому присвоено звание Героя Российской Федерации.
В свой второй полёт Сергей Рязанский отправился 28 июля 2017 года в качестве бортинженера экспедиции МКС-52, командира экспедиции МКС-53 и командира экипажа корабля «Союз МС-05». Во время полёта выполнил выход в открытый космос продолжительностью 7 часов 34 минуты.